dimanche 23 mars 2014

Le spectre des troubles liés au gluten

Voici "quelques" notes prises en écoutant (et réécoutant) une conférence d'1H donnée par le Dr Alessio Fassano, un des spécialistes de la maladie coeliaque et des troubles liés au gluten aux Etats Unis.
J'adore son accent et sa verve typiquement italienne! Je suppose qu'il fait parti des "cerveaux" qui ont quitté l'Europe pour aller travailler dans de meilleures conditions au USA... Et c'est pour ça qu'on a si peu de "cerveaux" pointus sur la question du gluten ici en Europe?!

Bref, entre autre choses, le Dr Fassano expose sa proposition d'une nouvelle classification des troubles liés au gluten:
1 - Autoimmune:
   - Maladie coeliaque (divisée en 3 formes: symptomatique, silencieuse ou potentielle)
   - Ataxie au gluten
   - dermatite herpétiforme
2 - Allergique: allergie au blé (divisée en 4 formes: allergie respiratoire, allergie alimentaire, WDEIA [?], urticaire de contact)
3 - Non-autoimmune, non-allergique (immunité innée?): sensibilité au gluten

La maladie coeliaque n'est donc bien qu'un des problèmes causés par le gluten!... Rebref...

A la fin de la conférence, le Dr Fasano annonce la sortie de son livre, Gluten Freedom, pour mai 2014...

Les parties du texte entre guillemets sont des citations, le reste se veut une retranscription aussi fidèle que possible d'une bonne partie des infos transmises (en partie directement copiées sur les slides de la conférence).
J'ai laissé la version anglaise sous la version française! Si vous voulez travailler votre anglais, c'est l'occasion! :P


- - -

Le spectre des troubles liés au gluten

Nous ne devrions pas vivre seulement de pain

Les étapes franchies durant les 17 ans du CFCR
(Center For Celiac Research/Centre de Recherche Coeliaque)
L'histoire qui a façonné le paysage des troubles liés au gluten en Amérique du Nord

Conférence d'Alessio Fasano, médecin
Centre d'Immunlogie mucosale et de recherche biologique
Et Centre de Recherche Coeliaque
Hôpital Général du Massachussets, Boston, MA - USA
https://www.youtube.com/watch?v=VvfTV57iPUY
Vidéo publiée le 21 janvier 2014


Les bébés bananes:
La conférence commence avec un bref historique de la maladie coeliaque et l'histoire d'un pédiatre hollandais, WK Dicke (1905-1962), et de ses "bébés bananes" auxquels on ne donnait que des bananes, en guise de traitement, lorsqu'ils étaient diagnostiqués coeliaque. Après 3 à 6 mois, ceux qui avaient survécus étaient progressivement ramenés à une alimentation normale.
Avant cela, le taux de mortalité des enfants coeliaque était de 1/3.
Ce traitement était basé sur l'observation suivante: pendant la 2nde guerre mondiale, le blé était bien moins disponible que d'habitude et la mortalité de ces enfants était tombée à zéro. Elle remonta à 1/3 après la guerre lorsque le blé fut à nouveau disponible.
Le Dr Dicke réalisa une étude avec 6 enfants coeliaques, il les mit au régime sans gluten/blé, les symptômes disparurent. Il réintroduisit le gluten, les symptomes revinrent. C'est ainsi qu'il fit le lien.

Avance rapide jusqu'en 2013: ce que nous savons de la maladie coeliaque...

La maladie coeliaque en tant que modèle unique d'autoimmunité:
- La seule maladie autoimmune dans laquelle des "MHC class II HLA" spécifiques "(DQ2 and/or DQ8)" [?!renonce à traduire!] sont présents chez plus de 95% des patients.
- l'auto-antigène (Transglutaminase tissulaire) est connu
- le déclancheur environemental (le gluten) est connu
- l'élimination du déclancheur environemental mène à une résolution complète du processus autoimmune, qui peut être redéclanché par la réexposition au gluten.

Ce n'est plus "une allergie alimentaire ou une intolérance alimentaire comme nous le pensions auparavant, c'est véritablement une maladie autoimmune. Ce n'est pas une maladie infantile: des gens de tous âges peuvent être touchés, ce n'est pas vrai que vous devez être blanc, blonc et (...) vivre en Europe du Nord pour avoir la maladie coeliaque. Pour faire court, c'est une maladie qui peut toucher tous les âges, tous les sexes, toutes les races et ce qui est fascinant, c'est qu'elle peut commencer à tout âge." (...)

7'30:
Manifestations gastrointestinales ("classiques"):
Age fréquent du début des symptomes: 6-24 mois
- diarrhée chronique et récurente
- distension abdominale
- anorexie
- incapacité à se développer ou perte de poids
- douleur abdominale
- vomissements
- constipation
- irritabilité

Pendant des années, nous avons regardé dans cette direction [les manifestations gastrointestinales classiques] et c'est pourquoi on croyait que "parce que nous ne voyons pas ça aux USA [les manifestations GI classiques], la maladie coeliaque n'existe pas ici (...). Et ensuite on a découvert que cela [les manifestations GI classiques] n'est pas vraiment la maladie coeliaque dans son entierté. Elle se présentait ainsi dans les années 70 mais à présent la maladie coeliaque est une maladie systémique: aucun tissu, aucun organe de notre corps n'est épargné par l'attaque provoquée par l'introduction du gluten, si vous êtes génétiquement prédisposé. Il est exact que les intestins sont le champ de bataille où se tient cette guerre entre notre système immunitaire et cet ennemi, le gluten, mais les intestins ne sont pas comme Las Vegas: ce qui se passe dans les intestins ne reste pas dans les intestins! Une fois que cet agent est présent et les cellules immunitaires repèrent l'ennemi et déclanche la bagarre et génèrent des dommages collatéraux et de l'inflammation, parfois ces soldats quittent le champ de bataille, les intestins, et se dispersent dans le corps. S'ils migrent vers la peau, vous développez les manifestations cutanées, etc...

Age du déclanchement des manifestations non-gastrointestinales: de l'enfance à l'âge adulte :
- Dermatite herpétiforme
- Hypoplasie de l'émail dentaire des dents permanentes
- Osteopénie/ostéoporose
- petite taille
- puberté tardive
- anémie par acrence en fer
- Hépatite
- Arthrite
- Epilepsie avec calcification occipitale

"La manifestation la plus fréquente de la maladie de nos jours, ce n'est pas la diarrhée et une perte de poids de 30kg. La manifestation la plus fréquente est l'anémie et avec ça, la fatigue chronique. CErtaine personne ont des diagnostics de fybromyalgie ou de fatigue chronique, ça ce sont les manifestations les plus fréquentes de la maladie (...). Le fer est absorbé dans les tous premierscentimètres de l'intestin. Si cet endroit est endommagé, il n'y a pas solution de secours, il n'y a aucun autre moyen d'apporter du fer au corps, vous développez de l'anémie (...)".

11'30:
Les manifestations cliniques de la maladie cœliaque sont plus hétérogènes qu'il est communément admis:
The New England Journal of Medicine
Editorials
Celiac Disease - How to handle a clinical chameleon
Alessio Fasano, MD
(2003)


Etape #1 (1997): Quelle est la recette pour développer la maladie coeliaque (MC)

- Génétique:
Plusieurs gènes sont impliqués (40-45 trouvés jusque là, mais probablement plus)

- Porosité intestinale :
La surface totale des intestins est d'environ 280m2 (un peu plus qu'un terrain de tennis). Le voie d'entrée la plus importante, où le corps interragit avec l'environnement n'est pas la peu (1/10ème de la surface des intestins), pas les poumons (1/5) mais les intestins.

La voie paracellulaire:
Pendant longtemps, on a cru que les cellules des intestins étaient scellées entre elles et que tout ce qui était absorbé par l'intestin l'était via les cellules de la paroie intestinale.
Il y a environ 18 ans, des japonais ont découvert que ces cellules ne sont pas si scellées que cela.
Il y a une "clé" qui peut ouvrir et fermer les portes entre les cellules, c'est la zonuline. "Si ces portes sont laissées grandes ouvertes, comme cela arrive dans le cas de nombreuses maladies autoimmunes, (...), si vous avez un intestin poreux, c'est parce que la zonuline est produite en trop grande quantité au mauvais moment et au lieu de faire son boulot d'ouverture et de fermeture des portes, elle laisse les portes ouvertes pendant un long moment, assez longtemps pour que vous ne puissiez plus reconnaitre les amis des ennemis et tout le monde peut rentrer."

Le gène de la zonuline est localisée sur le chromosome 16
Le chromosome 16 contient environ 98 millions de bases, environ 3% du génome humain, il encode environ 1300 gènes.
Les principales maladies associées au chromosome 16: maladie polykystique des reins, maladie inflammatoires des intestins, lupus erythémateux, diabète de type 1, arthrose rhumatoïde, cancer du sein, lymphome, cancer de la prostate..., sclérose en plaques, autisme...
Principales maladies associées à la zonuline: spondylarthrite ankylosante, maladie coeliaque, cancer du cerveau, cancer du sein, cancer des ovaires, schizophrénie (maladie autoimmune?)...

20'15:
- Facteur alimentaires:
La famille des graminées (Gramineae).
"Notre espèce n'a pas été consue pour consommer du gluten. C'est la réalité de l'histoire. Pendant les 2,5 millions d'années de notre évolution, l'humanité a été "sans gluten" pendant 99,99% du temps.
Le gluten a été introduit à la dernière seconde de l'histoire de l'humanité, il y a 10 000 ans, lorsque nos ancêtres sont passés d'un mode de vie nomade à un mode de vie sédentaire. (...)
Les céréales qui contiennent du gluten (de la famille  botanique des Hordeae: le blé, le seigle et l'orge) sont apparue avec l'agriculture, elles n'existaient pas auparavant."


21'35:

Etape #2 (1999): comprendre pourquoi le gluten est toxique

"Le gluten est toxique pour tout le monde mais tous ceux qui en mangent ne tombent pas forcément malade."

24'40:
Qu'est-ce que le gluten a de si spécial?
Gluten = mélange de protéines = gliadine + glutenine

"Cette protéine est extrêmement élastique et elle crée ces espèces de chambres dans lesquelles l'air est capturée et lorsque vous mélangez de la farine de blé avec de l'eau et de la levure, cela gongfle et vous obtenez ces merveilleux croissant, ce pain croustillant...! Si vous essayez de faire la même chose avec du riz, ça ne va pas se produire! Mais la belle vient avec la bête, parce que c'est aussi la raison pour laquelle le gluten est si toxique: il est une protéine si élastique et si unique qu'il ne peut pas être digéré."

"Imaginez qu'une protéine est comme un collier de perle, chacune de ces perles est un coposant de base appelé acide aminé. Chaque protéine que nous avalons, de façon à pouvoir l'utiliser, nous devons d'abord briser le collier, le couper en morceaux et ensuite spérarer chaque acide aminé de façon à pouvoir les assimiler. Nous pouvons faire cela avec toutes les protéines que nous consommons, à l'exception de celle-ci: le gluten. A cause de sa composition étrange, le mieux que nous puissions faire est de le couper en morceaux mais nous ne pouvons pas en isoler les acides aminés, et quand je dis "nous, je veux dire l'espèce humaine, chacun de nous.
En d'autres termes, nous n'avons pas les ciseaux, qui sont appelés enzymes, les enzymes digestives produites par le pancréas ou les intestins, pour faire ce job. Nous ne les avons pas. Maintenant, c'est aussi important de comprendre que le déclanchement de la réponse immunitaire, ce que le système immunitaire identifie comme un ennemi et qu'il commence à combattre et ces dégats qu'il provoque, l'inflammation, cela est principalement déclanché par des protéines ou des morceaux de protéines. Ainsi, le fait que le gluten ne puisse pas être complètement digéré et qu'il puisse rendre l'intestin poreux, cela est un grand vecteur d'inflammation.
Le gluten sera identifié par le système immunitaire comme un envahisseur qui représente un danger et le système immunitaire va tout faire pour s'en débarasser.
Avertissement: cette [réponse immunitaire] se produit chez tout le monde. Tous les gens qui mangent du gluten vont avoir un intestin poreux. Donc, vous connsommez du gluten, le gluten est digéré partiellement, il stimule la sécretion de zonuline qui ouvre les portes des jonctions serrées et le gluten [franchira la paroie intestinale et] arrivera sous [les cellules épithéliales/enthérocytes]. Et là, le destin est différent selon qui vous êtes: la grande majorité des gens iront récupérer le gluten, le nettoyeront de leur système et rien ne permettra de voir que c'est arrivé. Mais un faible pourcentage d'individus perdront cette bataille et développeront des symptômes d'un problème lié au gluten."

"Le gluten est vue par le système immunitaire comme une bactérie, quelque chose qui peut nous tuer (...), [cependant] peu de gens développeront un problème."


29'20:

Etape #3 (2000): l'évolution du spectre des diagnostiques de la MC:


Comparaison sérologique:
Tests sérologique pour la maladie coeliaque:
- Anticorps IgA anti-tTG [anti-transglutaminase tissulaire] - sensibilité: >95 - spécificité: >95 - recommandée en tant que test de dépistage de premier niveau
- anticorps IgC anti-tTG - sens.: très variable - spec.: très variable - utile chez les patients ayant une déficience en IgA
- anticorps IgA antiendomysial (?) - sens.: >90 - spec.: 98,2 - utile chez les patients avec un diagnostique incertain
- IgG DGP (?) - sens.: >90 - spec.: >90- utile chez les patients avec une déficience en IgA et chez les jeunes enfants.
- HLA-DQ2 or HLA-DQ8 - sens.: 91 - spec.: 54 - haute valeur prédictive négative
(Fasano & Catassi, NEMJ 2012)


30'45:

Etape #4 (2005): Traitements alternatifs/intégratifs des Troubles liés au gluten

La recherche explore différentes pistes, l'une d'elle étant l'acetate larazotide (zonuline bloquant)...

Est-ce qu'une paroie intestinale endommagée est la cause de maladies ou un épiphénomène?

"La porosité intestinale est un vrai problème, elle est impliquée dans de nombreuses maladies", telles que:
Sclérose en plaque, crise cardiaque, schizophrénie
Asthme, COPD (?), ARDS (?!)
cardiomyopathie dilatée (?), ischémie reperfusion (?)
Slérose systémique (?), rejet de transplant
Diabète de type 1, thyroïdite autoimmune,
Maladie coeliaque,...
Glomerosclérose,  insuffisance rénale sévère
Arhtrose rhumatoïde,
Tumeurs/maladie métastatique

La zonuline peut être mesurée par analyse sanguine...

L'acetate larazotide (zonuline bloquant/régulateur des jonctions serrées) réduisit de façon notoire les symptomes gastrointestinaux dans 3 études cliniques avec test de résistance (?) au gluten (à ce jour, pas de toxicité connue).

Etape #5 (2010): nous ne naissons pas avec un trouble lié au gluten, inclue la maladie coeliaque:

Selon une étude, parmi 3000 adultes en bonnes santé suivis sur 50 ans, la MC a doublé tous les 15 ans.
Certains ont mangé du gluten pendant 40, 50 ans... sans avoir de problème puis soudain, quelque chose est arrivé et ils ont perdu leur capacité à le tolérer et ils ont développé la MC.
Donc...
La génétique, le gluten et la porosité intestinale sont nécessaires pour développer la MC mais ces 3 ingrédients ne sont pas suffisants.

Question clé dans la pathogénèse de la MC:
1. Quelle sorte d'astuce était utilisée par les personnes génétiquement prédisposées à la MC pour tolérer le gluten pendant des années.
2. Que leur est-il arrivé pour qu'il passe d'un état de tolérance à une réaction immunitaire au gluten?

L'épidémie de MC: quels autres facteurs en cause?
- la qualité du gluten
- la quantité de gluten
- allaitement
- maturité des fonctions intestinales influançant les anticoprs (?) Ag
   - GALT (?)
   - PRRs (?)
   - production de mucus
- Moment de l'introduction du gluten
- Changement dans la composition du microbiome

La complexité du corps humain:
25 000 gènes, 99,5% identiques au chimpanzé, ne peut expliquer une telle complexité et différence des autres primates.
Toute fois, il serait inapproprié de décrire le corps humain sans prendre en compte les 300 000 000 000 de bactéries (appelées collectivement microbiome), qui vivent en nous et qui expriment 100 fois plus de genes que le génome humain.

La véritable hisoire de notre complexité génétique:
Nous héritons de deux génomes parralèles:
- Le génome humain
Hérité de nos parents, stable, ne change pas de composition
- Le microbiome:
Hérité de notre mère, très dynamique, change d'un individu à l'autre et change chez un individu au cours du temps.

Naissances par césarienne et risques accrus de MC: des études montrent qu'il y a plus de risques de développer la MC lorsqu'on est né par césarienne.

Un changement du microbiome (infection, voyage, stress...) peut mener à une soudaine expression de certains gênes responsables de la MC. C'est l'épigénétique.

44'30:

Etape #6: Pas seulement la MC

Le régime sans gluten: pas seulement (pour?) la MC:
Oui, il y a une mode du régime sans gluten... "en tant que médecin, je tiens à m'assurer que les gens se sentent en bonne santé. Si ils se sentent en bonne santé avec le régime sans gluten, ça me va!"
Mais la mode n'explique pas tout.
Les consommateurs du "sans gluten" ont soit une raison médicale, soit aucune.
Ceux avec une raison médicale ont soit une allergie au blé (IgE...(?), environ 0,1% de la population), soit ils ont la MC (autoimmune, environ 1%), soit ils ont une sensibilité au gluten non-coeliaque (immunité innée? environ 6%).

Sensibilité au gluten: définition
Cas de réaction au gluten dans lesquels ni l'allergie ni les mécanismes autoimmunes n'interviennent (diagnostique par critères d'exclusion, pas encore de test de dépistage):
- tests d'allergie au gluten négatif
- Sérologie MC négative (EMA (?) et/ou tTG) pour laquelle une déficience d'IgA a été écartée
- histopathology duodénale négative
- présence de biomarqueurs de réaction immunitaire au gluten (AGA+)
- présence de symptomes cliniques qui peuvent chevaucher ceux de la MC ou de l'allergie au gluten
- soulagement des symptomes suite au passage au régime sans gluten.

Sensibilité au gluten:
Quelle est l'ampleur du problème?
L'expérience du CFCR [Centre de Recherche Coeliaque] (2004-2010):
- nombre de patients de la clinique du CFCR: 5896
- nombre de patients remplissant les critères de la sensibilité au gluten: 347
- prévalence dans le groupe: 1/17 (6%)
- sympomes:
   - douleur abdominale: 68%
   - eczema et/ou démangeaisons: 40%
   - maux de tête: 35%
   - "esprit brumeux": 34%
   - fatigue: 33%
   - diarrhée: 33%
   - dépression: 22%
   - anémie: 20%
   - engourdissement des jambes/bras/doigts: 20%
   - douleurs articulaires: 11%

Proposition d'une nouvelle classification des troubles liés au gluten:
- Autoimmune:
   - Maladie coeliaque (divisée en 3 formes: symptomatique, silencieuse ou potentielle)
   - Ataxie au gluten
   - dermatite herpétiforme
- Allergique: allergie au blé(divisée en 4 formes: allergie respiratoire, allergie alimentaire, WDEIA [?], urticaire de contact)
- Non-autoimmune, non-allergique (immunité innée?): sensibilité au gluten

Il n'existe pas encore de test pour la sensibilité au gluten.

Controverses de la sensibilité au gluten:
Est-ce que les épidémies d'autisme, de TDA/H, et de schizophrénie sont aussi lié à l'augmentation de la sensibilité au gluten?

Hypothèse de travail: relier la dysbiose au troubles du spectre autistique
1 - la dysbiose cause la perméabilité intestinale
2 - Des antigènes, inclus le gluten, la caséine et des toxiques produits par des microorganismes [flore intestinale] passent la paroie intestinale
3 - Les antigènes sont mis en contact avec les lymphocytes T
4 - Inflammation locale par déséquilibre entre cytokines [?] pro et anti-inflammatoire
5 - Les cellules de l'inflammation [activated inflammatory cells] migrent vers le cerveau où elles causent une inflammation locale responable des symptomes comportementaux typiques des Troubles du Spectre Autistique


47'30:

Etape #7 (2013): quelle quantité de gluten?

En août 2013, la FDA (Food and Drugs Administration) a déclaré que 20 parties par millions est la dose maximale de gluten tolérée pour les produits sans gluten.


Un livre à paraître, par Alessio Fasano: Gluten freedom, Mai 2014

- - - - -
Spectrum of Gluten-Related Disorders:
People shall not live by bread alone
The milestones achieved during 17 years of the CFCR
History that shaped the ladscape of GRD in North America
Lecture By Alessio Fasano, MD

Mucosal Immunulogy and Biology Research Center
And Center For Celiac Research
Massachusetts General Hospital, Boston MA - USA
https://www.youtube.com/watch?v=VvfTV57iPUY
Video published January 21, 2014

The Bananas Babies:
The lecture starts with a short history of celiac disease and the story of a Dutch pedietrician,
WK Dicke (1905-1962), and of his  "banana babies" who were fed only bananas for 3 to 6 months, as a cure, when suspected to be celiac. After this 3-6 months time, those who made it were slowly reintroduced to normal food.
Before that, mortality rate among celiac kids was up to 1/3.
This treatment was based on the observation that during World War II, wheat was much less available than usual and mortality of these celiac kids came down to zero and came back at 1/3 at the end of the war when wheat was again avalaible.

Dr Dicke made a study with 6 celiac kids, put them on a gluten free diet, the symptoms went away. He reintroduced guten and the symptoms came back and that's how he made the link.
Fast forward to 2013, what we know about celiac disease...

Celiac disease as a unique model of autoimmunity
- The only autoimmune disease in which specific MHC class II HLA (DQ2 and/or DQ8) are present in >95% of patients
- The auto-antigen (tissue Transglutaminase) is known
- The environmental trigger (gluten) is known
- Elimination of the environmental trigger leads to a complete resolution of the autoimmune process that can be re-ignited following re-exposure to gluten

It's "not anymore a food alergy or food intolerance as we believed before, it's truely an autoimmune disease. It's not a premises of kids: people of all ages can be affected, it's not true that you have to be fair skin, blond and (...) live in northern europe (...), to have celiac disease. The bottom line is that it's a condition that can affect any age, any sex, any race and what is mind blowing (...), it can start at any age." (...)

7'30:
Gastrointestinal manifestations ("Classic")
Most common age of presentation: 6-24 months
- chronic or recurent diarrhea
- abdominal distension
- anorexia
- failure to thrive or weight loss
- abdominal pain
- vomiting
- constipation
- irritability

For many years, we looked in this direction [the classical gastrointestinal manifestations] and that's the reason why the general wisdom was "because we don't see this in the USA, celiac disease does not exist here (...). And then we learned that [the classical gastrointestinal manifestations] was not what celiac disease is really all about. This problem was like this in the 70's, but nowadays celiac disease is what we call a systemic disease: there's no organ or tissue of our body that is spared by the attack that is instigated by the introduction of gluten if you're genetically predisposed. True, the intestine is the battlefield where this war between our immune system and this ennemy, gluten, accures but (...) the gut is not like Las Vegas: what happens in the gut, does not stay in the gut! Once this instigator got there and this immune cells see the ennemy and start the fight and generate collateral dammages and inflammation, some times these soldiers leave the battlefield, the intestines, and spread out in any place in your body.They go to the skin and you develop the skin manifestations, etc...

Non gastrointestinal manifestations most common age of presentation: older child to adult
- Dermatitis herpetiformis
- Dental enamel hypoplasia of permanent teeth
- Osteopenia/osteoporosis
- short stature
- delayed puberty
- iron deficient anemia
- hepatitis
- arthritis
- epilepsy with occipital calcifications

"The most common way the disease presents itslef nowadays is not diarrea and 30 pounds weight loss. The most frequent way the disease presents today is anemia and with that, chronique fatigue. Some people, they are diagnosed with fibromialgia or chronic fatigue syndrome, this is the most frequent way the disease presents itself. (...) Iron is absorbed in the very few inches, in the very early part of the intestine. If that is gone, there's no back up, there's no other way to bring iron and if you don't bring iron, you developp anemia. (...)"

11'30:
The clinical manifestations of celiac disease are more heterogeneous than previously appreciated:
The New England Journal of Medicine
Editorials
Celiac Disease - How to handle a clinical chameleon
Alessio Fasano, MD
(2003)

Milestone #1 (1997): What is the recipe to develop celiac disease
- genetics:
several genes are involved (40-45 for now but probably more)

- "leaky gut":
The total surface of the gut is about 3000sf (a tennis court). The most important port of entry where the body interacts with the environement is not the skin (1/10th of the intestine total surface), not the lungs (1/5) but the gut.

The Paracellular Pathway:
For long, the intestine cells were thought to be sealed and that everything that got through, would do so by being absorbed by them.
About 18 years ago, a Japonese group discovered that intestine cells are not so sealed. There's a "key" that can open and close doors in between them and that's zonulin. "If these doors are stuck open, as it happens in many auto-immune disease, (...), if you have a leaky gut, it's because zonulin is produced too much at the wrong time, so rather than do this nice job of open and close, it makes these doors to stay open for a long time, long enough so you cannot discriminate anymore friends and foes so everybody will come in."

Zonulin gene is located on chromosome 16
Chromosome 16 contains about 98 million bases, or some 3% of the human genome, encoding for about 1300 genes.
Major diseases associated to chromosome 16: adult polycistic kidney disease, inflammatory bowel diseases, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, rhumatoid arthritis, breast cancer, lymphoma, prostate cancer..., multiple sclerosis, autism...
Major diseases associated to zonulin: ankylosing spondylis (?), celiac disease, brain cancer, breast cancer, ovarian cancer, schizophrenia (autoimmune disease?)...

20'15:
- dietary factors: the grass family (gramineae).
"Our specie was not meant to eat gluten. That's the reality of the story. For the 2,5 millions of years of our evolution, humankind has been gluten free for 99,99% of the time. Gluten came into the picture only at the very last second of human evolution, 10 000 years ago, when our ancestors tremendously changed their life style from nomadic (...) to settlers (...).

The grains that contain gluten (of the Hordeae (botanical) family: wheat, rye and barley) came up with the agriculture, they did not exist before."

21'35:
Milestone #2 (1999): Understanding why gluten is toxic
"Gluten is toxic for everybody but not everybody who eats gluten will get sick."

24'40:
What is so special about gluten?
Gluten = a mix of proteins = gliadin + glutenin

"This protein is extremely elastic and creates this sort of chambers in which air can be trapped and so when you mix wheat flour with water and yeast, this puffs and you have this beautiful croissant, crushing bread...! You try to do this with rice, it's not going to happen! But the beauty comes with the beast, because that is the reason why gluten is so toxic, being so elastic and so unic as a protein, it cannot be digested."

"Imagine a protein as a sort of pearl necklace, each of this pearl is a basic component we call amino acid. Any protein we put in our mouth, in order to make use of it, we need to break the neckalce first, cut it in pieces and then peal one amino acid at a time so we can bring it in. We can do this with each protein we put in our mouth, with the exeption of this one here: gluten. Due to its strange composition, the best that we can do is to break it and make pieces but we cannot completly dismantle gluten into single amino acids, when I say we, I mean the human species, all of us.
We don't have in other words the cisors, that technically are called enzymes, digestive enzymes produced by the pancreas or by the intestine, to do this job. We don't. Now it's also important to understand that instigation of the immune response, in other words what the immune system sees as an ennemy and starts to fight and create this [?] dammage that we call inflammation, it's mainly instigated by proteins or pieces of proteins. So the fact that gluten cannot be completly digested and will have the capability to make the intestine leak, that's a great instigator of inflammation.
It will be seen by the immune system as an invador that creates danger and the immune system goes to all end to get read of it.
Disclaimer: this [inflammatory response] happens in everybody. Everybody who eats gluten will have a leaky gut. So you eat gluten, gluten is digested incompletely, it will release zonulin that will open the gates in between cells and gluten will [cross the intestinal lining and] come (under the epithelial cells/enterocytes) . Now, here, the destiny is different depending on who you are: the vast majority of people will go after gluten , will clean it up and we will not know that it happened. But a very minus pourcentage of individuals will loose this battle and will develop symptoms and develop a gluten related problem."
"Gluten is interpreted by the immune system as a bacteria, something that can kill us (...), (still) very few will develop problem with gluten."

29'20:
Milestone #3 (2000): The evolving spectrum of CD diagnosis
Serological comparison :
Serum tests for celiac disease:
IgA anti-tTG antibodies -  sensitivity: >95  - specificity: >95   - recommended as first-level screening test
IgC anti-tTG antibodies - sensitivity: wildely variable  - spec.: wildely variable - useful in patients with IgA deficiency
IgA antiendomysial antibodies   - sensitivity: >90  - spec.: 98,2  - useful in patients with uncertain diagnosis
IgG DGP  - sensitivity >90  - spec.: >90  - useful in patients with IgA deficiency and young children
HLA-DQ2 or HLA-DQ8 - sensitivity: 91  - spec.: 54   - high negative predictive value
(Fasano & Catassi, NEMJ 2012)

30'45:
Milestone #4 (2005): Alternative/integrative treatments to the GFD
Research goes into many directions, one of them being with larazotide acetate (zonlulin blocker)...

Is impaired intestinal barrier a cause of disease or an epiphenomenon?
"Leaky gut is a big deal, it's invlolved in many conditions", such as :
multiple sclerosis, stroke, schizophrenia
Asthma, COPD, ARDS
Dilatative cardiomyopathy, ischemia-reperfusion
Systemic sclerosis, transplant rejection
Type 1 diabetes,autoimmune thyroiditis,
Celiac disaese, PBC, IBD, IBS
Glomerosclerosis, acute renal failure,
Rheumatoid arthritis,
Tumors/metastatic diseases

Zonulin can be measured in people's blood...
Larazotide acetate (zonlulin blocker/tight junction regulator) consistently reduced gastro-intestinal symptoms in 3 gluten-challenge clinical trials (to date, safety comparable to placebo).

Milestone #5 (2010) : we are not born with gluten related disorders, including celiac disease :
According to a study, with 3000 healthy adults followed during 50 years, in this group, celiac disease doubled every 15 years.
Some of them ate gluten for 40, 50 years... and had no problem with it and suddenly something happens and they lose their ability to tolerate it and they develop celiac disease.
So...
Genes, gluten and a leaky gut are necessary to develop celiac disease but that's not sufficient.

Key questions in CD pathogenesis:
1. What kind of tricks were used by people genetically at risk for celiac disease that were able to tolerate gluten for decades?
2. What happened to them that caused the shift from tolerance to immune response to gluten?

The epidemics of celiac disease: which additional factors are driving this epidemics?
- Quality of gluten
- Quantity of gluten
- Breast feeding
- Maturity of gut functions influencing Ag trafficking and handling:
    - GALT
    - PRRs
    - Mucous production
- Timing of gluten introduction
- Changes in microbiome composition

The complexity of the human body :
25 000 genes; 99,5% identical to chimpenzee, cannot explain such complexity and difference with other primates.
However, it would be inappropriate to describe the human body without considering the 300 000 000 000 bacteria (collectively defined as microbiome) gladly living inside us and that express about 100 fold more genes that the human genome.

The real story of our genetic complexity :
We inherit two parallel genomes
- Human genome:
Inherited from both our parents, stable, never changes in its composition
- Microbiome:
Inherited from the mother, extremly dynamic, changes from individual to individual and in the same individual over time.

C-Section delivery and increased risk of celiac disease : studies show that there are more risks to develop CD when born by cesarean delivery.

A change of the microbiome (infection, trip abroad, stress...) could lead to a sudden expression of certain genes responsible for celiac disease. That's epigenetic.

44'30:
Milestone #6 (2011): Not only celiac disease
The gluten free diet: not only celiac disease:
Yes, there's a fad factor to the rise of the gluten free diet... "as a physician, I want to make sure that people will feel healthy. And if by going gluten free they feel healthy, go for it!". But the fad factor cannot explain it all.
Gluten free consumers have either a medical necessity, either none.
Those with a medical necessity either have wheat allergy (IgE-mediated, about 0,1%), either celiac disease (autoimmune based, about 1%), either have non-celiac gluten sensitivity (innate immunity? About 6%).

Gluten sensitivity: definition
Cases of gluten reaction in which both allergic and autoimmune mechanisms have been ruled out (diagnosis by exclusion criteria, no test for it yet):
- negative immuno-allergy tests to wheat
- negative CD serology (EMA and/or tTG) and in which IgA deficiency has been ruled out
- negative duodenal histopathology
- presence of biomarkers of gluten immune-reaction (AGA+)
- presence of clinical symptoms that can overlap with CD or wheat allergy symptomatology
- resolution of the symptoms following implementation of a GFD (double blind)

Gluten sensitivity:
What is the magnitude of the problem?
The CFCR Experience (2004-2010)
- Number of the patients seen at the CFCR clinic: 5896
- Number of patients fulfilling criteria for GS: 347
- Prevalence in our cohort: 1:17 (6%)
- Symptoms:
   - abdominal pain: 68%
   - eczema and/or rash: 40%
   - headache: 35%
   - "foggy mind": 34%
   - fatigue: 33%
   - diarrhea: 33%
   - depression: 22%
   - Anemia: 20%
   - numbness legs/arms/fingers: 20%
   - joint pain: 11%

Proposed new classification of gluten related disorders:
- Autoimmune :
   - celiac disease (devided in 3 forms: symptomitic, silent or potential)
   - gluten ataxia
   - dermatitis herpetiformis
- Allergic : wheat allergy (devided in 4 forms: respiratory allergy, food allergy, WDEIA, contact urticaria)
- Not autoimmune, not allergic (innate immunity?): gluten sensitivity
There's no test for gluten sensitivity yet.
The controversial questions about gluten sensitivity:
Are the epidemics of autism, ADHD and schizophrenia also related to the rise of non-celiac gluten-sensitivity?
Working hypothesis: linking gut dysbiosis to Autism Spectrum Disorder
1 - dysbiosis causes leaky gut
2 - Non-self antigens, including gluten, casein and microorganisms bioproducts gain access into the lamina propria
3 - Antigen presenting cells (APC) present non-self antigens to T lymphocytes
4 - Activated inflammaotry cells cause local inflammation through imbalance between pro- and anti-inflammatory cytokines
5 - Activated inflammatory cells migrate to the brain where they cause local inflammation responsible for behavioral symptomes typical of ASD

47'30:
Milestone #7 (2013): How much gluten is too much
In august 2013, the Food and Drug Administration decalred that 20 part per million of gluten is the safe threshold for gluten free products.

A book to come, by Alessio Fasano (and his team):
Gluten Freedom
Coming out May 2014


Aucun commentaire:

Publier un commentaire