jeudi 13 octobre 2016

Génétique, chiffres et épigénétique

"... peut-être que l'autisme est une pathologie beaucoup plus fonctionnelle qu'on ne l'imagine, que peut-être on peut réverser, changer les trajectoires des patients avec des stratégies qui restent, encore une fois, à préciser." - Pr Richard Delorme, 2 avril 2016.

Il y a quelques jours, la Fondation Fondamental a relayé un article du magasine Prima via son compte facebook, article dans lequel il est annoncé que l'autisme est "d'origine génétique dans 80% des cas".

(cliquer sur l'image pour l'agrandir)


L'article se base sur une interview du Pr Delorme, dont quelques rares propos sont effectivement retranscrits, mais la mention des "80%" ne semblent pas extraite d'une citation à proprement parlé.
On notera que cet article stipule aussi que "En cas d'inquiétude votre pédiatre ou médecin généraliste déterminera l'origine des difficultés de développement." Là, on a un peu envie de rétorquer: "Lol" (c'est à dire en grammaire plus correcte: "bah voyons, la bonne blague!!!"), quand on sait à quel point les médecins français sont mal formés en matière d'autisme, à quel point ils ne se sentent pas compétents en matière d'autisme, ou à quel point ils se croient compétents à tord, à quel point ils ont toujours tendance à associer autisme à psychose... Hum, cette petite phrase parait bien naïve et permet de s'interroger sur la validité des autres informations transmises par cet article.

Il se trouve qu'en avril dernier, la Fondation Fondamental a co-organisé (entre autre avec la Fondation Autisme et l'Ecole Normale Supérieure), un colloque pendant lequel les professeurs Delorme et Bourgeron ont présenté leurs recherches en matière de génétique, et leurs résultats, et que pas une fois ils ne disent que 80% des cas d'autisme sont assurément de cause purement génétique.
Soit ils ont réussi à découvrir beaucoup de nouveaux gènes depuis avril dernier, soit l'auteur de cet article a mal compris quelque chose, soit il va falloir que je trouve la source de l'info parce que tout cela me laisse comme un gros doute.

Pour le coup, j'ai re-regardé l'intervention des Pr Delorme et Bourgeron, et donc oui, moi aussi je suis en capacité à faire des citations, et de sélectionner une "accroche" plus à mon goût pour mon article. J'ai même pris des notes, accompagnées de quelques remarques perso en prime (voir en fin d'article), pour être sûre de ne pas louper la mention d'un éventuel "80% de quelque chose"... Et non, rien. Il n'y a même aucune évaluation de la proportion des cas d'autisme d'origine purement génétique.
Peut-être, entre autre, parce qu'il n'existe encore aucune évaluation de la prévalence réelle de l'autisme en France, vu que tous les autistes (enfants + adultes) sont encore loin d'être diagnostiqués...

Ceci dit, il est fort dommage que des chercheurs en génétique ne mentionnent pas une seule fois au cours de leurs présentation la notion d'épigénétique, qui permet de comprendre qu'un gène tout seul ne fait pas tout, que son expression, sur-expression, sous-expression ou son silence peuvent dépendre de l'environnement dans lequel ce gène se trouve, "environnement" étant à comprendre dans le sens de "présence ou absence de certaines molécules endogènes ou exogènes: hormones, neurotransmetteurs, toxiques, vitamines...". On comprendrait ainsi bien mieux que les médicaments alopathiques ne sont pas les seuls à pouvoir agir sur les voies métaboliques régulées/dérégulées par nos gènes, leurs anomalies, leurs mutations.

Pour les plus curieux, j'ai écrit tout un chapitre sur "Le grand débat des causes de l'autisme" dans mon Mémoire-Manifeste pour la bonne santé des autistes (et des non-autistes) , page 44.

Et pour illustration plus récente, voici le résumé d'un article publié en septembre 2016:
"L’étiopathogénie des troubles du spectre autistique (TSA) est complexe et multifactorielle. Le rôle des facteurs génétiques et environnementaux dans son émergence est bien documenté. Les recherches actuelles tendent à montrer que ces deux facteurs agissent de manière synergique et que les modifications épigénétiques pourraient constituer le médiateur qui sous-tend cette interaction. L’épigénétique désigne les processus moléculaires permettant de moduler l’expression des gènes sans changements dans la séquence de l’ADN. Il s’agit principalement de la méthylation de l’ADN et de la modification post-traductionnelle des histones. Dans cet article, nous présentons un état synthétique des connaissances actuelles sur l’hypothèse épigénétique dans les TSA. Après avoir développé les principaux mécanismes intervenant dans la régulation épigénétique, nous exposons dans la première partie les arguments en faveur de cette hypothèse dans les TSA. Les modifications épigénétiques des gènes candidats de l’autisme seront abordées secondairement ainsi que les facteurs environnementaux qui pourraient augmenter le risque des TSA par le biais de changement dans les marques épigénétiques. Finalement, nous exposerons certaines des limites méthodologiques des études épigénétiques conduites dans les troubles neurodéveloppementaux.
http://www.em-consulte.com/article/1083115/alertePM

Quelques autres publications sur le même thème, en anglais (pour les quiches en anglais, il existe des logiciels de traduction en ligne!) :
- Gene × Environment Interactions in Autism Spectrum Disorders: Role of Epigenetic Mechanisms 
- From Genes to Environment: Using integrative genomics to build a “systems level” understanding of autism spectrum disorders
- Risk factors in autism: Thinking outside the brain

La vidéo des interventions des Pr Bourgeron et Delorme du 2 avril 2016:



Et pour finir, les notes que j'ai prises (pour ceux qui auraient la flemme de tout regarder/écouter):

A partir de la 54ème minute de la vidéo:
Vulnérabilité génétique et troubles du spectre autistique
Diagnostics, mécanismes et espoirs thérapeutiques
Pr Thomas Bourgeron - Pr Richard Delorme

Présentation du Pr Bourgeron:
Quelles stratégies ?
1 Pour identifier les causes génétiques de l'autisme
2 pour comprendre les mécanismes
3 pour trouver des traitements efficaces
Population autiste: extrêmement hétérogène.
"On fait un travail en génétique pour comprendre les différentes causes des autismes, qui sont très très hétérogènes d'un enfant à l'autre." [ndlr: on parle donc bien "des" causes, pas d'une cause unique ou quasi unique qui serait dans 80% des cas une cause purement génétique]
Plus de 200 gènes impliqués dans l'autisme.
"Que nous disent ces gènes? Que des voies biologiques sont impliquées dans l'autisme [ndlr: donc que l'autisme est avant tout "biologique", on est d'accord!], en particulier les points de contact entre les neurones [ndlr: pour illustrer le propos: représentation d'un encéphale... Or, des neurones on en a partout dans tout le corps, on aurait aussi bien pu représenter un intestin!!!]
"Il n'y a pas une seule façon d'avoir un autisme, au niveau génétique. On peut avoir ce qu'on appelle une maladie mono-génique, où les parents n'ont pas de mutation et par contre l'enfant va avoir une mutation. C'est ce qu'on appelle une mutation "de novo".
Après il y a des formes poly-géniques et même très poly-géniques, où l'on a beaucoup de variantes..."

"Alors, où est-ce qu'on est bon, où est-ce qu'on est moins bon?
Pour les formes mono-géniques, on est assez bon, maintenant on trouve des formes génétiques chez à peu près + de 25% des enfants avec autisme et déficience intellectuelle." [et des adultes???! bref, les "+ de  25% des enfants autistes avec DI" sont loin de représenter la totalité des personnes autistes, surtout en France, où tous les autistes sont très très loin d'être tous diagnostiqués].
"Pour les formes poly-géniques, avec plusieurs gènes, là on commence à identifier des gènes, et le prochain gène va "sortir" dans quelques semaines, on l'a identifié avec Richard [Delorme] et Marion [Leboyer]. Et puis les formes très poly-géniques, où là on n'est pas très bon, et en particulier pourquoi on n'est pas très bon parce que chaque laboratoire travaille un peu isolément et en fait il faut qu'on se regroupe tous ensemble pour essayer de trouver ces gènes, et ils vont expliquer beaucoup de personnes avec autisme. (...)(...) L'autisme, l'hyperactivité, la schizophrénie, peuvent avoir des bases génétiques communes. Il ne faut pas qu'on isole l'autisme des autres troubles."
Exemple du gène muté "Shank 2" (tiré de "Autistic-like behaviors and hyperactivity in mice lacking ProSAPI/Shak2: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22699619) : induit une hyperactivité, des troubles des interactions sociales, des troubles de la vocalisation.
But: "On est en train de tester ces comportements [des souris avec gènes mutés] pour essayer de comprendre le rôle de ces gènes et, après, trouver des molécules qui vont modifier ce comportement." [donc on essaye de comprendre les voies biologiques régulées par les gènes impliqués pour ensuite "compenser" les dérèglements biologiques induits par les mutations, via des traitements médicamenteux, donc il est question de "traiter"/compenser la "génétique" par de la chimie - à titre indicatif, la nutrition et la phytothérapie aussi, c'est de la chimie].

Intervention du Pr Delorme (1h03):
- Délimiter les relations pheotype-genotype- Exemple du gène SHANK3:
"Environ 1,5% à 2% des patients avec autisme ET retard mental sont porteurs de cette mutation du gène SHANK3, ce qui en fait un des gènes "majeurs" impliqués dans l'autisme."
- Délimiter les relations phénotype-genotype - Exemple du gène CNTN6 : gène qui induit un ralentissement de la vitesse de conduction de l'information auditive (avec implication dans l'hypersensibilité auditive).
Le gène CNTN6 est un des gènes impliqués dans l'autisme, on le retrouve autant chez certains enfants autistes que chez les parents non-autistes de ces enfants.
Les personnes porteuses de ce gène ont une vitesse de conduction de l'information auditive diminuée, sans pour autant être forcément autistes.
Absence du gène CNTN6 = pas d'anomalie de la vitesse de conduction de l'info auditive.
- Identifier de nouvelles pistes thérapeutiques (Delorme et al., Nature Medecine, 2013):
Un gène est le "plan" de fabrication d'une protéine.
Ce sont les protéines qui sont les cibles potentielles des traitements.
Un médicament alopathique comme le lithium pourrait avoir un effet bénéfique sur les personnes porteuses de la mutation du gène Shank3.
- Exemple du syndrome de Rett, expérimentation sur une souris dont un gène a été éteint et qui présente les caractéristiques du Syndrome de Rett.
Quand on "réactive" le gène impliqué (avec traitement médicamenteux): la souris retrouve ses capacités motrices, de mémoire spatiale, etc... [ce qui suggère que le gène "muté"/déletté n'a pas un rôle clé dans le neurodéveloppement mais uniquement dans le maintient du fonctionnement normal du système nerveux après la fin du développement: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22525157]

Donc, "... peut-être que l'autisme est une pathologie beaucoup plus fonctionnelle qu'on ne l'imagine, que peut-être on peut réverser, changer les trajectoires des patients avec des stratégies qui restent, encore une fois, à préciser."

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